1905 wurde die Heil-und Pflegeanstalt, das heutige Psychiatrische Zentrum Nordbaden, eröffnet. Die Anstalt verfügte über eine eigene Eisenbahn-Station. Der Ausbau der Anlage zu ihrer heutigen Größe zog sich bis in die 1920er Jahre hin.
Ersten Weltkrieg nahm man 1915 den Erzbergbau wieder auf. Ebenfalls in den Kriegsjahren entstand ein bis 1931 bestehendes Zementwerk an der Nebenbahn. Die Nähe zu Frankreich und die Gefahr einer französischen Besetzung schreckte in der unmittelbaren Nachkriegszeit ansiedelungswillige Betriebe zunächst ab. Im Jahr 1921 hielt man Wiesloch dann für weniger bedroht als Mannheim, so dass sich gleich
acht schlacke verarbeitende Firmen, darunter Kälberer & Cie, dort niederließen. Später schlossen sich u.a. auch Maschinenbaufirmen (HEMAG,Holt-Schneider & Co.) an. Die Weltwirtschaftskrise 1929/30 führte zum Niedergang einiger mittelständischer Unternehmen. Auch die Wieslocher Tonwarenfabrik (TIW) geriet in wirtschaftliche Probleme. Es kam zu hoher Arbeitslosigkeit, gezählt wurden 458 erwerbslose Personen bei 6415 Einwohnern im Januar 1933.
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